Шестой сезон «Южного Парка» стал переходным и экспериментальным, отмеченным значительными изменениями в составе и стиле. Сезон начался с шокирующего события: Кенни, который ранее часто умирал, но всегда возвращался, погибает окончательно (в эпизоде «Убийство Кенни»). Его смерть оставляет глубокий след в городке, а его отсутствие вынуждает создателей адаптировать сюжетные линии. Вместо него появляется Баттерс, который временно становится четвёртым главным героем, что вызывает множество комичных ситуаций. В этом сезоне также произошли перемены в школе: мисс Крабтри, ранее постоянный учитель, уходит в декретный отпуск, а её заменяет мистер Гаррисон, который решает сменить пол и становится миссис Гаррисон (эпизод «Возвращение обеда»). Это привносит в сериал темы гендерной идентичности и трансгендерности, с которыми герои сталкиваются с присущим им невежеством и юмором.
Сюжетные линии сезона затрагивают разнообразные актуальные темы: от политических интриг (в эпизоде «Борьба с толпой» Картман безуспешно пытается создать свою банду, пародируя фильм «Бойцовский клуб»), до поп-культуры и знаменитостей (например, Картман и его одноклассники создают группу «Лорд и его последователи», высмеивая рэп-индустрию). Особое внимание уделяется пародиям на реалити-шоу: в эпизоде «Я - немножко рокер» Стэн пытается стать известным благодаря клипу, а в «Эпизоде с Иисусом» Иисус становится ведущим ток-шоу, чтобы привлечь больше зрителей, чем Бритни Спирс. Сезон также запоминается эпизодом «Убить Санту», где Кайл должен спасти Санта-Клауса от правительственного заговора, и «Возвращение эмокид» — пародией на эмо-культуру. В финале сезона, «Наследие дерьма», Картман пытается получить наследство от своего отца, который оказывается гей-порноактёром, что приводит к неожиданным откровениям о его происхождении. Эти эпизоды демонстрируют эволюцию шоу от чисто пародийных сюжетов к более сложным нарративным структурам, сохраняя при этом фирменный чёрный юмор и сатиру на американское общество.