В 21-м сезоне «Южного Парка» герои сталкиваются с новыми вызовами современного мира, которые переворачивают их привычную жизнь с ног на голову. Картман, Кенни, Стэн и Кайл оказываются втянуты в водоворот событий, начиная с эпидемии опиоидов, охватившей город. В попытке разобраться с зависимостью, ребята узнают о тёмной стороне фармацевтических компаний и о том, как легко можно стать жертвой рекламы. Параллельно они экспериментируют с тихоходками — микроскопическими существами, которые, как выясняется, способны выживать в самых экстремальных условиях, что приводит к неожиданным и комичным последствиям для всего Южного Парка.
Во второй половине сезона герои углубляются в мир социальных сетей, где создают аккаунты и пытаются завоевать популярность. Однако их попытки обернуться настоящей катастрофой, когда они случайно разжигают конфликт с Канадой, что приводит к полномасштабной войне. Ребята вынуждены объединиться, чтобы остановить международный кризис, поняв, что взросление — это не только весёлые приключения, но и ответственность за свои действия. В финале сезона друзья осознают, что, несмотря на все трудности, главное — сохранить дружбу и оставаться верными себе в мире, который постоянно меняется и ставит перед ними всё новые испытания.
